Narodila se jako Susan Abigail Tomalin, nejstarší z devíti sourozenců, Leonoře Marie a Philipu Leslie Tomalinovým. Po otci má anglický, irský a velšský původ, po matce sicilský. Studovala The Catholic University of America, kde získala bakalářský titul z dramatu.
V roce 1969 šla spolu se svým tehdejším manželem Chrisem Sarandonem na casting k filmu Joe a získala hlavní roli. V roce 1975 hrála spolu s Robertem Redfordem ve filmu Velký Waldo Pepper. Jejím nejkontroverznějším filmem byl v roce 1983 Hlad, moderní upírský příběh, ze kterého se stal propadák. Film se ale svým způsobem stal kultovním díky lesbické scéně mezi ní a Catherine Deneuve, která byla vůbec jednou z prvních takových. Její jméno se ale nestalo tak známým až do roku 1988, kdy natočila snímek Durhamští Býci, který sklidil obrovský úspěch. Během svého života získala celkem pět nominací na Oscara za filmy Atlantic City (1981), Thelma & Louise (1991), Lorenzův olej (1992), Nebezpečný klient (1994) a v roce 1995 za film Mrtvý muž přichází, kdy cenu konečně získala. Mezi její další filmy patří Druhá nebo první, Kdekoli, jen ne tady, Rockerky, Smím prosit?, Zlatíčko nebo Elizabethtown. Objevila se také ve dvou epizodách seriálu Simpsonovi. Poprvé jako učitelka baletu v epizodě Homer versus Patty a Selma, podruhé jako ona sama v epizodě Bart má dvě mámy. Objevila se také v seriálu Přátelé. Objevila se také v mnoha dokumentárních filmech zobrazujících různé sociální a politické záležitosti.
